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生物3D打印心肌組織可體外存活超6個(gè)月!

魔猴君  行業(yè)資訊   808天前

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生物3D打印是3D打印技術(shù)革命中非常新奇有趣的一個(gè)應(yīng)用,但到目前為止我們?nèi)匀粠缀鯚o法制備具有生理功能并且可以長期存活的復(fù)雜組織。不過,從中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所和清華大學(xué)傳來了喜訊,兩家單位的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)突破了相關(guān)技術(shù)瓶頸,成功打印出具有體外活性的心肌組織。該成果已于今年2月在線發(fā)表。

△(圖片來源:參考文獻(xiàn)1

生物3D打印是利用3D打印機(jī),將含有細(xì)胞、生長因子和生物材料的生物墨水打印出仿生組織結(jié)構(gòu)的新興技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)都有哪些值得探討的地方,中國科學(xué)家們又取得了怎樣的突破,一起來看看吧。

一、生物3D打印技術(shù)難關(guān)之一——生物墨水

醫(yī)療行業(yè)從2014年開始集中關(guān)注器官組織的3D打印技術(shù),其中最為人所知的主要是利用金屬、陶瓷、塑料等材料制成填充物,修復(fù)骨骼等堅(jiān)硬的人體部分。此外,3D打印技術(shù)還可以制成心臟等臟器的硅膠模型,以便外科醫(yī)生在正式手術(shù)前研究療法或進(jìn)行演練。

△計(jì)算機(jī)斷層掃描后3D打印的棘龍頭骨(兩種尺寸)(圖片來源:維基百科)

之后,隨著生物3D打印技術(shù)的發(fā)展,如何選擇合適的材料和工藝,實(shí)現(xiàn)打印皮膚、眼角膜這些既需要生物相容性、也對(duì)柔軟度和韌性有較高要求的組織和器官,成為了如今的研究熱點(diǎn)。與此同時(shí),生物墨水這一新概念也逐漸走進(jìn)了大家的視野。能否打印出人體器官組織,最關(guān)鍵的技術(shù)之一便是用于3D打印的原材料,也就是生物墨水。

在目前的生物3D打印技術(shù)中,單獨(dú)的細(xì)胞本身無法充當(dāng)打印材料,因此需要一些特殊的物質(zhì),作為支撐細(xì)胞存活的基質(zhì)?;|(zhì)與細(xì)胞融合后,混合物再從打印機(jī)的噴頭中噴射出來用于打印,這種混合物便是生物墨水(有時(shí)生物墨水也單指基質(zhì)本身)。根據(jù)制法、原料的不同,生物墨水的性能也不盡相同,但成分來說大多是含有干細(xì)胞的水凝膠。以膠原、明膠、玻尿酸、褐藻酸以及納米植物細(xì)胞等生物聚合體作為基礎(chǔ)的生物墨水,具有良好的生物相容性,同時(shí)容易進(jìn)行3D打印。打印出的構(gòu)造可以模仿真實(shí)的細(xì)胞間基質(zhì),這也讓打印復(fù)雜的立體組織結(jié)構(gòu)成為可能。

3D生物打印的適用范圍(從分子、細(xì)胞再到組織和器官)(圖片來源:參考文獻(xiàn)2

生物墨水對(duì)材料的要求極高,必須滿足以下三點(diǎn)才可以打印出合適的組織。第一,細(xì)胞相容性,以保持干細(xì)胞的活力。第二,合適的硬度,以保持干細(xì)胞的形狀。第三,適宜的柔軟度和粘度,以保證其能被打印機(jī)的噴嘴噴出。

為了滿足這些要求,科學(xué)家們進(jìn)行了不斷地實(shí)踐。2017年,瑞士廠商推出了一款新型的合成生物3D打印墨水,其主要成分是水凝膠,能提供一種三維的肽納米纖維支架,從而促進(jìn)細(xì)胞的生長和移動(dòng)。之后,蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院復(fù)合材料實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì),研發(fā)出了一種內(nèi)含不同種類細(xì)菌的3D打印生物墨水,依據(jù)各種類型細(xì)菌的特性,可以適用于皮膚移植、化學(xué)物質(zhì)降解等多個(gè)領(lǐng)域。2019年,英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)使用生物墨水成功打印了人體角膜,整個(gè)生產(chǎn)過程不到10分鐘。研究人員將來自健康供體角膜的干細(xì)胞與藻酸鹽和膠原蛋白混合在一起,創(chuàng)造出了這款新型生物墨水。

△即便是角膜也具有非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)(圖片來源:維基百科)

、生物3D打印技術(shù)難關(guān)之二——打印機(jī)

3D打印組織器官除了對(duì)生物墨水有極高的要求,也需要能配合其使用的打印機(jī)。2016年,瑞典一家公司就推出了使用生物墨水的專用3D打印機(jī)。他們研發(fā)出的配套生物墨水是以納米纖維素為基礎(chǔ)的水凝膠,這種材料提供了與細(xì)胞外基質(zhì)相似的結(jié)構(gòu),能夠讓細(xì)胞與墨水混合打印。該3D打印機(jī)只要先進(jìn)行立體印刷,再對(duì)打印完的結(jié)構(gòu)進(jìn)行交聯(lián),形成的組織就變得容易后處理并且耐沖擊。

大多數(shù)3D生物打印機(jī)都采用了特殊的結(jié)構(gòu),這也讓液滴噴射過程中,剪切力和液滴的沖擊力對(duì)細(xì)胞活性造成的沖擊可以最小化。打印機(jī)的噴頭孔徑一般為150微米到2毫米之間。打印過程中細(xì)胞或分子保持液態(tài),打印后可以短時(shí)間凝固,呈現(xiàn)黏彈性狀態(tài)。這種液態(tài)到固態(tài)的變化可以盡量減少對(duì)細(xì)胞、生物活性因子以及其他微粒的損傷,保證細(xì)胞的存活,從而有利于體外培養(yǎng)。打印過程中,需要將生物墨水打印在生物支架上,打印后該支架不僅能起到維持細(xì)胞混合體三維結(jié)構(gòu)的作用,同時(shí)還可以維持后續(xù)細(xì)胞的生長和存活率。隨著細(xì)胞的成活以及組織的形成,這些生物支架又可以經(jīng)處理自行降解。

三、生物3D打印技術(shù)難關(guān)之三——印刷工藝

在生物墨水和打印機(jī)之外,還有一項(xiàng)因素非常關(guān)鍵,這就是印刷工藝。好的工藝可以將材料和設(shè)備本身的潛力發(fā)揮到最大,同時(shí)盡量避免暴露材料或者設(shè)備的缺陷。很多時(shí)候材料和設(shè)備的性能提升會(huì)陷入瓶頸,這時(shí)就需要仰仗于工藝角度的創(chuàng)新。當(dāng)然,工藝本身和材料與設(shè)備并不能嚴(yán)格割裂,很多時(shí)候工藝的改進(jìn)過程本身也會(huì)對(duì)材料和設(shè)備進(jìn)行升級(jí)。

之前的生物3D打印技術(shù)存在的最大問題就是很難重現(xiàn)真正的組織結(jié)構(gòu),打印出的產(chǎn)物并非是三維有機(jī)體,而是一個(gè)細(xì)胞群構(gòu)成的團(tuán)塊。團(tuán)塊中細(xì)胞之間的連接方式以及細(xì)胞在基體中的位置,都非常的隨意而松散,與真正生物體中的有序結(jié)構(gòu)相去甚遠(yuǎn)。而器官又是在組織的基礎(chǔ)上形成的,假如連接近真實(shí)情況的組織都無法生產(chǎn),3D打印器官就是更加遙遠(yuǎn)的夢想了。不過,本次中國科學(xué)家們獲得的新成果,就很好地再現(xiàn)了打印組織的三維結(jié)構(gòu),這其中的關(guān)鍵就是打印工藝的革新。

研究團(tuán)隊(duì)首先將六軸機(jī)器人的設(shè)計(jì)原理融入到生物3D打印技術(shù)中,這種機(jī)器人具有六個(gè)可以360°自由轉(zhuǎn)動(dòng)的關(guān)節(jié),所以改進(jìn)后的3D打印機(jī)可以在空間內(nèi)以任意角度進(jìn)行細(xì)胞打印,極大地增加了3D打印的靈活性。傳統(tǒng)技術(shù)條件下,打印過程一般為自下而上的逐層累加,細(xì)胞和血管網(wǎng)絡(luò)也因此而難以有機(jī)融合。

△專門用于生物3D打印的六軸機(jī)器人(圖片來源:參考文獻(xiàn)1

我國研究人員重新設(shè)計(jì)了循環(huán)式的“打印-培養(yǎng)”工藝,不追求一次成型,添加了培養(yǎng)工序。具體而言就是在血管支架上打印出若干層細(xì)胞后,再對(duì)其進(jìn)行的一段時(shí)間的整體共培養(yǎng)。當(dāng)打印細(xì)胞之間誘導(dǎo)出具有生理功能的胞間連接和新生毛細(xì)血管網(wǎng)后,再進(jìn)行新一輪細(xì)胞打印。這種方法雖然在生產(chǎn)效率上處于劣勢,但在印刷質(zhì)量方面具有優(yōu)勢,不僅可以更好地再現(xiàn)組織結(jié)構(gòu),還可以保證打印組織的長期存活。

經(jīng)過種種努力,我國科研人員最終研發(fā)出了具有內(nèi)生毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò),且能夠在體外存活的心肌組織。更絕的是,這些組織可以在體外起搏超過6個(gè)月,展示出了良好的生理活性和應(yīng)用前景。將類似的工藝應(yīng)用于其它的干細(xì)胞和生物墨水體系,就有希望誘導(dǎo)培養(yǎng)出其它的人體組織。在未來,3D打印所需的干細(xì)胞將直接來自于患者,這些自體細(xì)胞在移植入身體后,將不會(huì)產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng),從而同時(shí)解決供體不足和免疫排異這兩大難題。

隨著3D生物打印技術(shù)的日趨成熟,生物墨水的種類也將越來越豐富,相應(yīng)的設(shè)備和材料也會(huì)實(shí)現(xiàn)成本降低。雖然目前人類的科學(xué)水平還不足以直接在體外培育人體器官,但不得不說中國科學(xué)家們的成果讓我們向這一夢想前進(jìn)了一小步。相信總有一天,我們能夠攻克萬難,解決器官移植供體不足的難題,造福于全體人類。

 


出品:科普中國

作者:李卓思(生物學(xué)博士/教授)

監(jiān)制:中國科普博覽

參考文獻(xiàn):

1. A multi-axis robot-based bioprinting system supporting natural cell function preservation and cardiac tissue fabrication

https://www.sciencedirect.com/sc ... i/S2452199X22000743

 

2. Recent advances in bioprinting techniques: approaches, applications and future prospects

https://translational-medicine.b ... 6/s12967-016-1028-0

 

3. CELLINK社製 3Dバイオプリンター】

http://www.filgen.jp/Product/SI/Cellink/index2.html

 

4. 【人工皮膚を3D印刷できるバイオプリンターを開発!35分で1㎡の移植用皮膚を作成可能】

https://www.dtod.ne.jp/world_topics/article82.php

   

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