用3D打印，改變現(xiàn)代制藥業(yè)
魔猴君 行業(yè)資訊 1006天前
3D 打印會像觸屏交互變革消費電子一樣，改變制藥行業(yè)嗎？
2011 年，喬布斯去世后，iPhone4s 問世。作為 iPhone4 的優(yōu)化版，它和 iPhone 一起成為了智能手機的劃時代產(chǎn)品。它們的出現(xiàn)，重新定義人們手掌中的觸屏交互，也意味著消費電子制造業(yè)的變革。同一時期，化學制藥車間則成了文物陳列館。那一年底，美國藥學年會（AAPS）上，藥物評估與研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 說：”1950 年代的制藥專家，都能輕易地辨認出當下的制藥過程?！八庩P乎人的生命安全，監(jiān)管嚴格必然帶來發(fā)展緩慢。但這不意味著穩(wěn)定的行業(yè)不需要新興技術。在 Janet Woodcock 的推動下，CDER 設立了新興技術小組（ETT Emergency Technology Team），為面臨挑戰(zhàn)的新興技術提供支持。
2015 年 7 月 31 日，全球第一款 3D 打印藥物——來自美國 Aprecia 公司的 Spritam(左乙拉西坦），獲得 FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準。這對于當時在南京成立剛滿 4 天的三迭紀來說，無疑是意外之喜。這意味著 3D 打印制藥監(jiān)管審批開始有了先例。
第一款 3D 打印藥物 | 來源：美國 Aprecia 公司
三迭紀源于公司聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學官李霄凌教授（Xiaoling Li P h.D.）的一個科學假想：用 3D 打印技術，對藥物制劑的研發(fā)和生產(chǎn)進行底層革新。你可以想象一個藥片，內(nèi)部有不同大小形狀的腔室，猶如擁有不同房間的微小建筑。每個房間里有不同的藥物成分。它進入人體后，每個房門的開啟時間點、先后順序、其中成分的釋放速度，甚至到達腸胃某個特定部才釋放，都是按照預先設計來進行——藥物的釋放過程已然被事先編程。
01 制藥的數(shù)字化：藥片可編程
如果說有效成分是藥的“靈魂”，那么劑型就是賦予它形狀的“肉身”。一款作為商品售賣的上市藥物，除了有效成分的發(fā)現(xiàn)和驗證，制劑也是重要的一環(huán)。有效成分怎樣與輔料配合，最終被制造成片劑、膠囊、顆粒等合適的形態(tài)，并在被吞咽下后溶解、釋放、再被人體吸收，都是制劑需要考慮的問題。你可能聽說過緩釋膠囊，這是一種傳統(tǒng)的延遲釋放技術。每一粒膠囊里都有許多小顆粒，每一個小顆粒外面有包衣。依據(jù)包衣的薄厚不同，這些小顆粒就會在體內(nèi)分批次溶解，依批次釋放出內(nèi)核的有效成分，使藥效持續(xù)?？上攵@種膠囊制作需要多道工序：將包衣薄厚不同的小顆粒分別制作出來，再按比例灌裝成膠囊。
而在依據(jù)參數(shù)制作之前，還需要進行一系列試驗。”如果需要某個速率，就要尋找合適厚度的包衣；需要嘗試什么樣的厚度，對應有什么樣的速率，在試錯中，找到其中一點?！袄钕隽杞榻B。至于最普通的片劑，由有效成分和輔料混合均勻壓制而成。在生產(chǎn)前也需要通過測試衡量兩種成分按比例混合后的溶解行為，并且在多次嘗試中優(yōu)化。
3D 打印的革命性在于，可以用結構設計的全新思路來控制藥物的釋放過程。
以簡單的恒速釋放為例，輔料不與有效成分發(fā)生反應的前提下，再將它們混合好，按照設計好的結構，一層層打印到藥片的對應部位。那么進入人體后，藥物也會一層層依次溶解。調(diào)整每一層的表面積，就可以調(diào)整相對應部位的釋放速率。這種調(diào)整不依靠試錯性試驗，而是計算。根據(jù)已有的材料、溶解速度、表面積等已有數(shù)據(jù)，在電腦中先對藥的內(nèi)部結構進行數(shù)學建模，再依據(jù)模型打印?？上攵O計和生產(chǎn)的數(shù)字化，能讓制藥的效率提升。這種生產(chǎn)方式的優(yōu)美之處還在于，它既實現(xiàn)了原有「片劑」、「膠囊」的各種釋放給藥的功能，又取消了兩者之間工藝上的差別。
三迭紀 3D 打印藥片 | 來源：三迭紀
傳統(tǒng)工藝中，壓片技術生產(chǎn)片劑，灌裝膠囊技術生產(chǎn)膠囊。而用 3D 打印，所有劑型，無論結構如何復雜，實際上只是一種工藝：用 3D 打印機，依據(jù)數(shù)學模型參數(shù)，將藥物結構打印出來。三迭紀創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平形容：「三迭紀從事的是數(shù)字化的基建工程，我們正在建造一條現(xiàn)代化的制藥高速通路?！?/span>
今天，三迭紀已經(jīng)邁過成立前 4 年的技術驗證期，進入了第二個階段：產(chǎn)品開發(fā)期。今年 1 月，三迭紀的首款 3D 打印藥物產(chǎn)品獲得了美國 FDA 的新藥臨床批準（IND），接下來將進行臨床試驗。這是繼 2015 年之后，全球第二款獲得美國 FDA IND 批準的 3D 打印藥物。在中國，這款藥也進入了注冊申報階段
這款名為 T19 的產(chǎn)品，是一種治療類風濕關節(jié)炎的藥物，預計在 2023 年向 FDA 提交上市申請。
02 從科學設想到產(chǎn)品
3D 打印制藥的歷史可以追溯到 1996 年。麻省理工學院（MIT）的 Michael Cima 教授首次嘗試用「粉末黏結」3D 打印技術來制藥，之后便吸引了不少機構跟進研究。目前，像德國默克、美國默沙東這樣的藥企巨頭都對 3D 打印制藥有所布局。不過，就發(fā)展階段而言，完成技術驗證，實現(xiàn)產(chǎn)品開發(fā)的公司只有兩家，注冊第一款藥物的美國公司 Aprecia 之外，另一家便是三迭紀。
在技術路線上，兩家公司并不一樣。Aprecia 沿用 MIT 的「粉末黏結」技術，將其工業(yè)化。這種技術將有效成分和輔料制備成粉末，用打印頭噴射黏結劑，使藥片成型。形成的藥片疏松多孔，遇水幾秒內(nèi)就能夠徹底溶解。這樣短時間內(nèi)釋放大量有效成分，快速起效，尤其適用于吞咽困難的服藥人群。不過這種方式無法打印復雜的藥物內(nèi)部結構。三迭紀選擇了熱熔打印。熱熔打印的思路是將固體融化成半固體，通過打印頭擠出，再凝固成需要的形狀。
常見的熱熔打印技術進料必須是線材，這就對原料多了一層限制。三迭紀首創(chuàng)了熱熔擠出沉積（MED Melt Extrusion Deposition）的新技術。將粉末狀的原料和輔料軟化或融化成可流動的半固體，通過打印頭擠出，層層打印，沉積凝固，最終成為預先設計好的三維結構。
這樣可以打印的材料更廣泛，技術也更普適。
技術路線，和想實現(xiàn)的效果直接相關。成森平介紹，三迭紀希望實現(xiàn)結構制劑，“擠出式”這樣的 3D 打印原理最適合。她形容三迭紀是一家由兩位理想主義者創(chuàng)立的公司。李霄凌是美國太平洋大學（University of the Pacific）藥學院終身教授，有 30 年藥物傳遞技術研發(fā)經(jīng)驗，有豐富的科學想象力。談到自己對技術的興趣，他告訴極客公園，他對電、機械都很喜歡，在車庫里有自己的車床。成森平曾是揚子江藥業(yè)美國分公司的創(chuàng)始人，有 11 年的中美兩國創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗。她一直想做源于中國，影響全球的技術創(chuàng)新。
專利手繪稿及第一個 3D 打印藥片 | 來源：三迭紀
公司成立前幾個月，李霄凌畫了一系列專利手繪稿。第一個專利手繪稿上設想了一枚有三個腔室的藥片，旁邊是對應三種不同成分的釋放曲線。歷時半年，第一個內(nèi)部有結構的藥片終于被原型機打印出來。如今，三迭紀的 3D 打印技術能夠打出結構復雜、目前工藝很難實現(xiàn)的藥片。例如一款為嚴重失眠患者設計的藥物，一個藥片包含三種不同成分，三種釋放曲線。藥物進入人體后，首先釋放的是作為鎮(zhèn)定劑的唑吡酮，幫助患者快速進入睡眠狀態(tài)。
隨后，第二種成分——褪黑素才開始釋放，而它會恒速釋放七個小時左右，貫穿整個睡眠時間；而在清晨，第三種成分——約等于一杯咖啡效果的 70 毫克左右的咖啡因才會釋放，喚醒患者。
嚴重患者的失眠藥物設計 | 來源：三迭紀
03 30 年的愿景
做從來沒有人做過的制藥技術底層創(chuàng)新，意味著三迭紀需要從打印設備、材料數(shù)據(jù)、劑型設計三個技術方向上全部走通。公司團隊是一個典型的跨學科“混編部隊”。成森平說：“三迭紀組合了 20 多個細分專業(yè)的人才去做這三件事情，「這是過往不會在一家制藥公司里做的事情，我們把設備開發(fā)、材料研究和制劑開發(fā)全部完成了?！?/span>
這樣一個團隊，來自不同學科、工作背景的人必然要將各自的知識和技能打通。在人才招聘和培養(yǎng)上，公司也經(jīng)歷過一個痛苦的過程。成森平笑說早年對人才跨界能力抱有幻想，掙扎后才接受了新技術誕生新職業(yè)的現(xiàn)實。對三迭紀來說，無論是什么背景、專業(yè)出身的人，也只能擁有三分之一經(jīng)驗。因此，公司會重點考察經(jīng)驗遷移能力。而對招進公司的人才，也需要給予充分的耐心，一邊培養(yǎng)一邊期待他們?yōu)楣緞?chuàng)造更多價值。一個人是不是有創(chuàng)新的意愿，也很重要。李霄凌告訴極客公園：“如果有的人只想領一份薪水，并沒有要全身心投入做這件事，這是教不會的。這不是發(fā)自內(nèi)心的。”
公司的人才主要來自工程學、材料學、藥劑學三個不同背景?？茖W家和工程師有不同的職業(yè)特質(zhì)，最初合作時的沖突來自思維模式。不同思維模式的碰撞，既能夠激發(fā)出新的想法，同時也會有很多誤解和摩擦。”混編部隊就做好兩件事情：第一個是目標上達成共識，第二個是在一起打勝仗。通過打勝仗相互適應打法，完了之后就能打下一個勝仗。“成森平說。
兩位創(chuàng)始人不同思維方式也能夠互補。李霄凌擅長從科學和技術的底層邏輯進行正向思維；成森平擅長從商業(yè)轉(zhuǎn)化、企業(yè)運作的終點進行逆向思維。兩個人彼此配合，能形成閉環(huán)，去思考從技術到產(chǎn)品、再到商業(yè)運作的全部環(huán)節(jié)。
從商業(yè)角度，不僅要考慮技術的先進性，也需要考慮從技術到產(chǎn)品的路徑。
在 2016、2017 年的時候，三迭紀曾經(jīng)鋪開了十幾個藥物劑型設計的系統(tǒng)性研究。后來他們發(fā)現(xiàn)，光是和投資人講解這些研究，就需要花好幾個小時。于是公司果斷做了取舍，只保留了幾個研究充分、相對簡單的設計，用于后續(xù)產(chǎn)品快速開發(fā)。
作為一個在全球范圍內(nèi)開拓賽道的公司，三迭紀自然會以全球視角來思考科技創(chuàng)新。如今，在藥物 3D 打印領域，公司已經(jīng)建立起自己的專利護城河。全世界目前 3D 打印藥物專利總共有 500 多項，三迭紀擁有其中 140 項。這些專利分布在開發(fā)方法范式、藥物劑型、打印設備不同方面。
2020 年，三迭紀的 MED 3D 打印技術入選了 CDER 的新興技術小組的項目；公司也受美國藥典邀請，參與 3D 打印藥物標準制定。進入新的階段，三迭紀已經(jīng)啟動了開放戰(zhàn)略，開放技術資源，與全球藥企建立廣泛合作，實現(xiàn)3D打印藥物技術的商業(yè)化。定位為一家技術平臺型公司，三迭紀主要有兩種商業(yè)模式：一種是自主研發(fā)的全球產(chǎn)品對外許可銷售權利，第二種是跟全球藥企和中國藥企一同開發(fā)藥物產(chǎn)品。
無論以什么方式，公司都需要通過幾款重磅產(chǎn)品來向市場證明3D打印藥物的產(chǎn)品價值。預計2023年提交上市申請的T19藥物背后，除了技術、臨床療效、審批，商業(yè)價值也是考慮的因素之一。比起其它領域的創(chuàng)業(yè)，制藥人更加需要耐心。一個制藥人從學術訓練、到產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗積累平均需要 20 年的時間。成森平看來，MED 3D 打印技術是「繼 100 多年前制劑壓片工藝發(fā)明后，最普適的固體制劑開發(fā)和生產(chǎn)技術。」兩位創(chuàng)始人希望讓三迭紀成為具有全球影響力的智能制藥企業(yè)，推動制藥行業(yè)變革、走出原創(chuàng)新興技術的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化之路。對成森平而言，她想用 30 年陪伴這個項目。
來源：https://www.3ddayin.net/xinwenpindao/shichangyanjiu/41764_3.html
